广发证券:细胞和基因疗法CDMO的下一条快速增长的新轨道

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  原始标题Global Perspective III细胞和基因治疗CDMO,下一条快速发展的新轨道

  资料来源广发证券

  1。 细胞和基因疗法:创新疗法的新方向

  (1)细胞疗法:CAR-T是目前商业化的主流

  细胞疗法的原理是通过将正常或生物工程化的人类细胞移植到患者体内来替换具有正常功能的正常细胞。人体包含200多种不同的特殊细胞类型,例如肌肉,骨骼或脑细胞。这些细胞在体内执行特定功能,疾病或衰老可能导致人类细胞失去这些分化的细胞。在许多情况下,这种丢失是不可逆的,这意味着患病或丢失的细胞不再能被健康细胞所替代。 细胞疗法旨在将新的健康细胞人工引入患者体内,以替代患病或缺失的细胞。

  细胞疗法的历史可以追溯到1930年代,而现代细胞疗法的迅速崛起是在2011年之后。2011年10月,法国科学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)因“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”而获得了诺贝尔医学奖,标志着生物免疫疗法是一种新的癌症治疗方法。此后,细胞疗法迅速崛起,率先进行了一些复杂肿瘤疾病的临床试验,并被《科学》杂志评为2013年十大科技突破。

  

  根据导入的细胞类型,细胞疗法可分为干细胞疗法和免疫细胞疗法。

  干细胞疗法利用人类干细胞的分化和修复原理,将健康的干细胞移植到患者体内,以达到修复患病细胞或重建正常细胞和组织的目的。干细胞是具有无限或永生的自我更新能力的细胞类型,能够产生至少一种高分化后代细胞,并且具有多能性和全能性,自我更新能力和高增殖能力的优点。患者的自体干细胞相对容易获得,致癌的风险也非常低。 同时,没有诸如免疫排斥和伦理争议之类的问题,它们在临床上得到了更多的使用。临床治疗中使用的干细胞的主要类型是骨髓干细胞,造血干细胞和神经干细胞。干细胞疗法被广泛用于治疗各种临床疾病,包括血液疾病,器官移植,心血管系统疾病,肝脏疾病,神经系统疾病,组织创伤等。

  

  免疫细胞疗法的原理是收集人体自身的免疫细胞并进行体外培养和扩增,同时增强其靶向性和致死性,最后将其导入患者体内以消除病原体和癌细胞。免疫细胞是指参与免疫反应或与之相关的细胞,包括NK细胞,T细胞,B细胞和巨噬细胞。目前免疫细胞疗法主要被运用于癌症的治疗,根据所使用的免疫细胞不同,分为细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法,API生物免疫治疗,DC + CIK细胞疗法,自然杀伤细胞(NK)治疗,DC-T细胞治疗等

  免疫细胞疗法在癌症治疗中的应用主要是通过过继免疫疗法。过继免疫疗法是指从肿瘤患者体内分离出具有免疫功能的细胞,进行体外扩增和功能鉴定,然后再输注给患者,以达到直接杀死肿瘤或刺激人体免疫反应杀死肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗主要分为三大类:一种方法是利用从患者的肿瘤中分离出的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL),在实验室中扩大其数量,然后再注入患者体内;第二种方法是改造从患者身上收获的T细胞,重新表达肿瘤抗原重组T细胞受体(TCR),ikeT细胞可以识别和攻击表达这种抗原的肿瘤细胞;第三种方法与TCR类似,区别在于其在T细胞上建造的是一个植入型抗体受体(CAR),从而让免疫T细胞能够成功地识别癌症细胞,同时可以激活T细胞杀死癌症细胞。

  CAR-T是目前唯一获得FDA批准的过继免疫疗法。TIL和TCR治疗只能靶向并消除在某些情况下(当抗原与主要组织相容性复合物或MHC结合时)呈递其抗原的癌细胞。CAR的主要优点是,即使抗原不通过MHC呈递到表面,它们也可以与癌细胞结合,这使得更多的癌细胞容易受到攻击。但是,CAR-T细胞只能识别其自身在细胞表面自然表达的抗原,因此潜在的抗原靶标范围小于TCR。

  

  (2)基因治疗:腺相关病毒载体平台得到广泛应用

  广义上的基因治疗是指通过校正或补偿异常基因缺陷来治疗疾病的方法。基因作为遗传物质的基本单位,具有控制遗传特征表达和调节活性的功能。当人类的基因出现异常时常会出现一些病状,基因突变最典型的突变就是镰刀性贫血症,同时还有唐氏氏综合征,白化病,色盲,血友病,巨脑症,同时癌症,脑积水,癫痫,自闭症,脉管性疾病,皮肤生长异常等疾病都与基因突变有一定的相关性。基因治疗可以通过基因转移或基因调控将治疗性基因引入患者体内,而正常基因的表达可以治疗患者的疾病。

  

  基因治疗的最早尝试可以追溯到1970年代。 根据人类的技术水平和认知水平,基因治疗的发展可以分为三个阶段:

  基因治疗的最早尝试可以追溯到1970年代。 根据人类的技术水平和认知水平,基因治疗的发展可以分为三个阶段:

  萌发期(1970?1989):1970年,美国医生斯坦菲尔德·罗杰斯(Stanfield Rogers)试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗一对患有精氨酸血症的姐妹,但不幸的是该测试失败了。两年后,美国著名生物学家西奥多·弗里德曼(Theodore Friedmann)等人在《科学》上发表了划时代的前瞻性评论。“基因疗法可用于人类遗传疾病吗?《》提出了基因疗法是否可以用于治疗人类疾病。这些尝试和假设在医学,学术,法律,宗教和伦理学界引起了争议。 当时,社会对这种新治疗方法的态度更加恐惧和怀疑。直到1989年,FDA才同意将该载体作为“基因标记”引入临床试验。它直到1990年才被正式批准用于临床试验。

  发烧期(1990?1995):1990年9月, 美国国立卫生研究院的威廉·法兰克·安德森(William French Anderson)对严重的合并免疫缺陷病进行了临床基因治疗。他们从一个4岁女孩那里提取了白细胞,使用逆转录病毒载体在体外将正确编码腺苷脱氨酶的ADA基因插入到白细胞基因组中,最后将这些经过基因工程改造的白细胞重新输入到该女孩中。接受治疗后,他的身体产生ADA的能力得到改善。因此,威廉·法兰克·安德森(William French Anderson)被称为“基因疗法之父”。 这次临床治疗的成功极大地鼓舞了医学界。 从那时起,出现了基因疗法的爆发。 在过去的几年中,获得FDA批准的100多个临床程序已进入临床试验阶段。

  合理时期(1996年至2012年):1999年,18岁的美国男孩Jesse Gelsinger参加了宾夕法尼亚大学的基因治疗项目,并注射了腺相关病毒载体。 四天后,男孩死于多器官功能衰竭。基因治疗进入最困难的冬天。发烧平息后,人们开始对基因疗法保持冷静的思考。2003年,FDA暂时中止了所有使用逆转录病毒对血液干细胞进行基因改造的临床试验。 经过三个月的严格审查和评估,基因治疗临床试验得以继续进行。同年10月,中国批准了基因治疗药物“今又生”上市,成为世界上第一个国家批准的基因治疗药物,这是一个腺相关病毒介导的P53病毒载体,用于晚期鼻咽癌配合放疗的联合治疗,但其上市许可一直存在争议,其临床应用也非常有限。 2008年,其许可证被吊销。

  

  成长期(2012年至今):2012年,荷兰UniQure公司的Glybera由欧盟批准通过,这个项目采用腺相关病毒作为载体,用于治疗脂蛋白微量酶缺乏引起的严重肌肉疾病,它的获批上市开启了基因治疗的新时代。尽管事实证明这种Glybera有效,但当时只有一名患者接受了Glybera治疗。从那以后,基因治疗的商业化一直停滞不前。2016年,意大利San Raffaele Telethon研究所与葛兰素史克(GSK)公司合作开发的基因疗法Strimvelis实现了18位腺苷脱蛋白缺乏性重度联合免疫缺陷症(ADA-SCID)患儿的完全治愈同年,Strimvelis获得了欧盟的市场营销许可,朝着基因治疗技术的商业化迈出了重要一步。2017年12月,美国公司Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna获准上市,成为美国批准的第一个针对特定基因突变的“直接药物”基因疗法。自2012年以来,基因治疗发生了一个重要的模式转变:基因补充策略变得更加全面,基因编辑,目标基因重组,反义寡核苷酸诱导外显子跳跃以及RNA干扰都进入临床,这对于那些简单增加功能正常的基因不足以改善的显性疾病十分重要。

  

  根据不同的实现方式,基因治疗可以分为两类:体外治疗和体内治疗。体内基因治疗和体外基因治疗的研发渠道各占一半,而病毒仍然是最常用的基因载体。是否使用体内方法还是体外方法由许多因素决定,例如疾病的位置,在体内获取细胞的难度等。 通常,体内方法与体外方法之间没有显着差异。大多数体外细胞基因治疗使用自体细胞,占体外基因治疗渠道的58%,只有14%的管道使用异体细胞。这主要是因为同种异体细胞减少了患者的治疗时间和压力,但是存在免疫反应的问题。无论进行体内还是体外治疗,有59%的研发渠道使用病毒载体,只有13%的非病毒载体使用质粒,信使RNA和脂质体等非病毒载体。在病毒载体中,腺伴随病毒(AAV)由于其低毒性,高转导率,可控制的成本和低插入风险而被广泛用于基因治疗。

  

  目前应用最广泛的平台依次是腺相关病毒,慢病毒,腺病毒等,CDMO龙头普遍都有这几个平台的技术布局,如Lonza主要生产腺相关病毒和慢病毒,同时也生产腺病毒和溶 肿瘤病毒等

  

  2。 基因和细胞疗法CDMO:引领市场加快布局

  (1)行业研发参与者显着增加,公司共同推动研发渠道

  目前在细胞和基因治疗行业中大约有391家公司。这些公司的参与者很小,他们只研究一种或两种疗法,而该行业中大公司的产品线可以达到十几个项目。参与基因治疗产品开发的公司包括生物技术公司,新兴制药公司以及大中型制药公司。在最活跃的20家公司中,REGENXBIO引领着16种基因疗法的开发。一方面,REGENXBIO使用NAV AAV平台来推广基因疗法候选产品的内部渠道。 另一方面,它与其他基因治疗公司合作使用NAV技术来创收。该公司最先进的内部基因治疗处于II期,其中RGX-121是粘多糖多糖症(Hunter综合征)的一次性治疗,而RGNX-001可用于治疗家族性高胆固醇血症。2018年1月被Celgene收购的Juno Therapeutics与Genethon合并,成为第二活跃的细胞基因治疗公司。在大型制药公司中,诺华和风筝制药公司(现在归吉利德所有)进入前20名。前20家公司包括基因编辑公司Sangamo Therapeutics,CRISPR Therapeutics和Editas。赛诺菲,百健,葛兰素史克,辉瑞和强生等大型制药公司尚未进入前20名,但它们也已部署在基因疗法中。

  企业合作联盟在推动基因疗法研究方面发挥了不可忽视的作用。对于合作协议的双方而言,该联盟将有助于基因治疗业务的增长。在2012-18年度(截至2018年9月),共签署了351个基因疗法合作协议,总交易额为410亿美元。总体而言,合作协议的数量和数量逐年增加。值得注意的是,2017年签署的合作协议数量已大幅下降,但也是合作协议数量最多的一年。相比之下,2018年是自2012年以来签署最多的一年,其中包括一项超过40亿美元的协议。而最重要的是一笔32亿美元的交易,这笔交易中吉利德的Kite Pharma获得了Sangamo Therapeutics公司锌指核酸酶基因编辑技术的专有权,Kite将利用该技术开发AAV T细胞和自然杀伤细胞疗法,包括自体和异体疗法。吉利德于2017年收购了凯特制药(Kate Pharmaceuticals),以建立专注于癌细胞治疗的平台。

  

  (2)基因治疗和细胞治疗CDMO市场有望迎来爆炸性增长

  由于基因疗法发展的积极变化,研究渠道开始迅速发展。学术研究和临床实践的成功吸引了风险投资者,大型制药公司以及大中型制药公司对再生制药公司进行大量投资,从而推动了这一领域的发展。从临床前到预先注册的活跃基因治疗系的数量已发生了巨大变化。长期以来,尤其是在2004-2014年期间,正在进行的治疗数量几乎没有变化。但是近年来,该项目的数量迅速增长,达到700多个项目,这表明人们对该领域的投资已大大增加。

  随着医疗技术和相关法规的成熟,全球基因治疗市场将迎来数量级的增长。根据Evaluate Pharma的预测,基因治疗产品的销售额将从2017年的1000万美元增长到13美元。2024年将达到60亿,复合年增长率为180%。相比之下,更成熟的细胞疗法将从2017年的2亿美元销售额增长到16美元。2024年将达到80亿,复合年增长率为88%。

  

  与传统药物研发相比,基因疗法和细胞疗法在研发上需要更高的投入。根据弗若斯特沙利文(Frost&Sullivan)的报告,在发现和临床阶段,核基因疗法的研发成本从9亿美元到1美元不等。10亿美元,临床阶段成本从8亿美元到1美元不等。20亿。因此,在基因疗法和细胞疗法的研发领域,强烈要求使用专业的外包研发和生产团队来降低成本。

  

  由于该行业的研发规模有限,细胞和基因疗法仍处于早期阶段。但是,随着市场对创新和优化的需求不断增加,基因治疗和细胞治疗之间的分工将更加精细,这将推动制药公司和生物技术寻求专业的CRO和CDMO服务以降低成本。根据Frost&Sullivan的估计,用于基因和细胞疗法的CDMO / CDMO外包市场已从2013年的5亿美元增长到1美元。2017年为20亿,年复合增长率为23。2%,预计将达到3美元。2022年将达到60亿,而2017年之后的复合增长率将达到24。3%。

  3。 CDMO用于细胞和基因治疗的全球布局

  与传统化学药品生产相比,基因治疗产品的生产要求更高。 病毒载体的产生是当前基因疗法商业化的瓶颈。随着公司从小规模试验转向大规模研究,再到大规模商业化,基因治疗载体的供应已成为至关重要的问题。FDA专员斯科特·戈特利布(Scott Gottlieb)强调说,载体生产是当前基因疗法商业化的主要问题。 他指出,基因治疗标准的审查时间约有80%用于生产和质量问题。病毒载体的生产过程繁琐,昂贵且受到严格监管。在监督方面,在临床试验的早期阶段很难满足cGMP的所有要求。在产品分析中,也缺少用于评估载体有效性和安全性的标准化分析方法。在运输中,病毒载体需要以比传统生物制剂低得多的温度保存。

  (1)过去两年中,海外制药公司和CDMO领导人加快了部署

  病毒载体的供应缺口可能会成为未来CDMO行业的重要增长点。随着产品线的发展和增长,基因疗法开发商将寻求CDMO公司提供载体供应服务以满足商业需求。鉴于目前病毒载体中CDMO产量较低,未来可能会出现供应短缺。目前,只有少数公司具有如此高度专业化的病毒载体生产能力,并且将来有可能出现新的CDMO参与者来满足这一需求。

  

  CDMO的全球领导人正在加快布局。 近年来,Catalent,Lonza和其他CDMO国际巨头通过并购来不断扩大细胞和基因疗法的生产能力。Lonza初步实现了2000L的腺相关病毒CMO生产,拥有50个多个病毒载体客户以及120个细胞核基因治疗项目; Catalent拥有超过40万个片段的生产面积以及60个基因治疗项目,2020年又通过收购MaSTherCell 强化了该领域的布局(该公司主要擅长CAR-T的CDMO),另外一些新兴的基因治疗CDMO公司也进入了这一赛道,2020年1月发现实验室和迪尔菲尔德管理公司合作建立了Breakthrough Medicine,这是一个专注于基因治疗领域的CDMO。突破性医学位于Discovery Labs州州的医疗保健和生命科学园区,占地16万片,计划安装10个质粒套件,20个病毒套件,36个通用细胞处理套件和20个cGMP套件,预计雇佣2000名员工,总投资超过1。10亿美元。

  

  

  

  (2)国内领先的领导者无锡药业和博腾(维权)布局领导

  药明康德:中国最早的细胞基因疗法,已经积累了良好的客户研发渠道。药明康德多年前就已经提前布局细胞和基因治疗业务,目前已经拥有31个临床阶段的细胞和基因治病CDMO项目; 23个I期临床试验项目; 8个II / III期临床试验项目;正在扩建位于美国国费城的腺相关病毒一体化悬浮培养平台,预计500升和1,000升的生物反应器完成2020年第三季度进行运营。

  

  药明康德的细胞和基因治疗业务,主要通过美国控股子公司负责美国细胞及基因治疗cGMP工厂建设项目,迅速扩展美国细胞基因治疗研发及应用领域的业务机会,为更多的客户提供细胞基因治疗相关的一流研发服务,提高公司全球竞争力。2019年,公司在无锡的细胞和基因疗法研发基地投入运营,为国内客户提供细胞和基因疗法产品的CDMO / CMO服务。美国细胞和基因疗法商业cGMP工厂的建筑工地位于宾夕法尼亚州的费城。 该项目通过扩大美国的细胞和基因疗法的研发和生产基地,扩大了公司在细胞基因疗法研究和开发及应用领域的业务。药明康德拥有成熟的细胞和基因治疗产品生产和过程控制经验,增强了公司目前在美国的细胞和基因治疗临床生产能力和商业生产能力。在基因治疗方面,美国药明康德拥有内部动物设施和分子生物学实验室,可用于进行生物分布和毒理学研究,并制定了完整的GMP车间清洁验证和环境监测计划。

  药明康德(WuXi AppTec)是美国药明康德(WuXi PharmaTech)的前身,拥有25年的细胞库建设历史。 细胞库建设工厂严格遵守GMP和GLP规定。 该生产工厂已通过ISO认证,可以根据客户要求构建电池组。所有设备设施和细胞库建设车间的运行环境均受到密切监控和安全控制,并且所有操作均由超净组织培训车间中训练有素的熟练技术人员执行。该工厂有七个独立的,不同规模的支持车间,每个车间都配备了ISO5级层流式生物安全柜。

  

  细胞和基因疗法CDMO业务的总生产能力超过287,000平方英尺,其产品主要是用于肿瘤的CAR-T细胞疗法以及腺相关病毒载体和质粒载体的研究。该项目主要提供以下特定服务:(1)生产工艺研究,包括工艺优化,平台发展,工艺放大与工艺验收证;(2)面向临床试验的细胞治疗和基因治疗产品的小批量生产;(3)细胞治疗和基因治疗产品的商业化生产;(4)相关测试服务。

  博腾的生物CDMO业务将专注于基因和细胞疗法。Boten针对生物制药的CDMO服务包括三个部分,即单克隆抗体药物,基因和细胞疗法,分析研究与开发以及质量控制。该公司的生物CDMO业务在战略上定位为“专注于开发以及基因和细胞疗法,同时考虑到抗体的CDMO服务”,研发中心和工厂的第一阶段计划在苏州落地。目前,公司已经完成了核心高管的招募,建立了差异化的竞争战略,初步建立了业务开拓和运营管理体系,启动了实验室和临床中试车间的专修工作,正在积极开拓客户及潜在市场。该公司预计将在2020年第三季度投入上述研发和生产设施。

  

  除了药明康德以外,其他国内市场领导者,如康隆化工,博腾,美迪西隆,伟哥和兆燕新药。其中康龙化成全资子公司认购主要军队提供细胞与基因治疗产品的研究,开发与制造服务的公司AccuGenGroup50%股权;昭衍新药完成了全球首个上市的基因治疗项目SBN-1(ADV-P53)的系统评价,是国内第一个承担基因治疗药物非临床安全性评价研究的机构。

  

  4。 投资建议

  在这种流行病之下,中国CDMO领导人的秩序确定性有所提高。全球疫情大背景下,医药研发投入增加仍是中长期方向,并结合我们全球视角前两篇报告观点,CDMO产业链从全球向中国转移的趋势转变,并且未来几年有望加速:(1)工程师红利和拥有能力的生物医药人才供给是维持内部龙头全球竞争的主要因素;(2)国内中高端人才管理规模效益增加,保证研发扩展项目的交付;(3)国内龙头再CDMO产业链多个布局,通过项目一体化拿到更多的海外订单;(4)在国内CDMO在全球的低市占率的背景下,新冠疫情带来的短期供需缺口促使全球CDMO开发进一步向中国转移。 细胞和基因治疗作为近年制药业巨头和CDMO巨头争相布局的赛道,通过现有临床项目目标逐步上市,对应CDMO业务有望成为继大分子生物药后下一个爆发增长的细分赛道,药明康德作为全球第四大细胞和基因医疗CDMO,有望享受行业加速成长红利;后续布局的其他内部龙头如博腾股份也有助于受益。我们预计未来2-3年将会有多个产品进入临床三期和商业化阶段,考虑到细胞基因医疗产品定价水平和生产成本较高,药物企图同时不断增加,相关业务能力的公司有望获得新的增量市场。 建议重点关注无锡药业,康龙化工和博腾。

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